KASKADE KOAGULASI
Zaenal Arifin, Sisilia T. J. S. S, Fania Salsabilla M. P
(FK Unsoed / RSUD Ajibarang)
PENDAHULUAN
Pada tahun 1720, seorang ahli bedah Perancis, Jean-Louis Petit menyebutkan istilah hemostatis setelah amputasi anggota gerak tubuh akibat pembentukan bekuan dalam pembuluh darah. Pada tahun 1828, seorang dokter berkebangsaan Swiss, Friedrich Hopfl menemukan kecenderungan perdarahan familial tertentu di laki-laki yang dihubungkan dengan hipokoagulabilitas, sekarang dikenal sebagai hemofilia. Rudolf Virchow seorang ahli patologi Jerman pada tahun 1860 menjelaskan mengenai trombus (pembekuan darah) dan kecenderungannya membentuk sumbatan pembuluh darah (emboli). Trombosit pertama kali ditemukan dan perannya dalam hemostatis mulai dipahami bersamaan dengan penemuan beberapa komponen yang terlibat dalam koagulasi.
Sebagai makluk hidup Tuhan sudah menciptakan kita dengan sistem tubuh yang sedemikan canggih sehingga ketika terjadi trauma maka tubuh dengan sendirinya akan melakukan berbagai mekanisme kompensasi, pada refrat kali ini kita akan membahas khususnya ketika terjadi perlukaan. Hemostasis berasal dari kata haima atau darah dan stasis atau tetap, yang berarti darah tetap berada didalam pembuluh darah. Tentu saja mekanisme tubuh untuk menghentikan perdarahan tidak terjadi dengan sesederhana buka keran dan tutup keran, tetapi merupakan prose yang komplek dan melibatkan komponen – komponen lainnya yaitu trombosit, endotel vaskular, prokoagulan plasma protein factor, neutral antikoagulan protein, protein fibrinolitik dan protein fibrinolitik. Hemostasis adalah kemapuan alami alami yang untuk menghentikan perdarahan pada lokasi luka. Fungsi utama mekanisme hemostasis ini adalah menjaga keenceran darah (blood fluidity) sehingga darah dapat mengalir dalam sirkukasi dengan baik, serta membentuk thrombus sementara atau hemostatic thrombus pada dinding pembuluh darah yang mengalami kerusakan. Hemostasis bukanlah suatu proses yang pasif melainkan suatu proses aktif dari sistem vascular. Kematian dapat terjadi akibat ketidakmampuan untuk menghentikan perdarahan atau mengkonversi darah dalam bentuk padat. Dalam proses koagulasi memperlukan molekul-molekul yang kompleks yang disebut faktor XII, XI, IX, VIII dan X dan lain – lain, Jika sistem ini terganggu maka perdarahan tidak dapat dihentikan secara fisiologis oleh tubuh.
Hemostasis
Hemostasis merupakan proses penghentian perdarahan secara spontan dari pembuluh darah yang mengalami kerusakan atau akibat putusnya atau robeknya pembuluh darah, sedangkan thrombosis terjadi apabila endothelium yang melapisi pembuluh darah rusak atau hilang. Proses hemostasis ini mencakup pembekuan darah (koagulasi) dan melibatkan pembuluh darah, agregasi trombosit serta protein plasma baik yang menyebabkan pembekuan maupun yang melarutkan bekuan. (Durachim dan Astuti, 2018) .
Ketika berbicara tentang proses hemostasis tak lepas dari peran utama vasokonstriksi inisial pada pembuluh darah yang mengalami kerusakan sehingga aliran darah di sebelah distal terhentikan. Kemudian hemostasis dan thrombosis memiliki 3 fase yang sama:
- Diawali vasokontriksi pembuluh darah.
- Agregasi trombosit yang masih awal, masih longgar dan bersifat sementara pada tempat luka. Trombosit akan mengikat kolagen pada tempat luka pembuluh darah dan diaktifkan oleh thrombin yang terbentuk dalam kaskade peristiwa koagulasi pada tempat yang sama, atau oleh ADP yang dilepaskan trombosit aktif lainnya.
- Pada pengaktifan, trombosit akan berubah bentuk dan dengan adanya fibrinogen, trombosit kemudian melakukan proses agregasi untuk membentuk sumbat hemostatik disebut trombus. Pembentukan jaring atau benang-benang fibrin yang terikat dengan agregat trombosit sehingga terbentuk sumbatan hemostatik atau trombus yang lebih kuat dan lebih stabil
- Peran Koagulasi
- Jalur Ekstrinsik
Jalur ini diawali pembentukan kompleks antara faktor jaringan di permukaan sel dan FVIIa yang terdapat di luar terkait pembuluh darah. Jika terjadi cedera di endotel, FVII akan bersentuhan dengan faktor jaringan. Faktor jaringan tersebut akan mengaktivasi FVII menjadi FVIIa secara non proteolitik. Pengikatan FVIIa faktor jaringan membentuk kompleks enzim yang mengaktifkan FX menjadi FXa. Kompleks FVIIa/faktor jaringan memiliki fungsi mirip dengan kompleks tenase, mengubah FX menjadi FXa. Bahan ini yang akan mengikat kofaktor FV dan terikat di permukaan membran dengan adanya ion kalsium, membentuk kompleks protrombinase. Kompleks protrombinase mengubah protrombin menjadi trombin, yang kemudian mengubah fibrinogen menjadi fibrin dan membentuk sumbatan fibrin. Dalam analisis laboratorik, jalur ekstrinsik diperiksa dengan protrombin time (PT). Tanpa memandang FXa yang terbentuk di jalur intrinsik maupun ekstrinsik, kaskade akan berlanjut di jalur bersama (Kurniawan & Arif, 2013)
Gambar 1. Teori koagulasi kaskade/waterfall
Jalur Intrinsik
Jalur intrinsik melibatkan faktor XII, XI, IX, VIII dan X, prekalikrein, kininogen dengan berat molekul tinggi/ High Molecular Weight Kininogen (HMWK), ion kalsium (Ca2+) dan fosfolipid yang disekresi oleh trombosit. Lintasan ini akan membentuk faktor Xa (aktif). Jika terjadi kontak dengan permukaan bermuatan negatif seperti membran trombosit yang teraktivasi, faktor XII akan teraktivasi menjadi faktor XIIa. Kininogen dengan berat molekul tinggi (HMWK), sebuah molekul yang terekspresi di membran trombosit akan membantu aktivasi faktor XII menjadi XIIa, namun proses ini berlangsung lambat (Grover & Mackman, 2019).
Faktor XIIa lalu akan mengubah prekalikrein menjadi kalikrein. Kalikrein yang dihasilkan akan mempercepat perubahan faktor XII menjadi XIIa. Faktor XIIa dan HMWK kemudian memecah faktor XI menjadi faktor XIa yang akan mengaktifkan faktor IX menjadi faktor IXa. Faktor IXa, faktor Xa dan thrombin lalu memecah faktor VIII menjadi faktor VIIIa. Selanjutnya faktor IXa dan faktor VIIIa bersamaan dengan ion kalsium dan fosfolipid trombosit kemudian membentuk tenase. Tenase kemudian mengubah FX menjadi FXa (Riddel et al., 2007).
FXa akan mengikat kofaktor FVa membentuk kompleks protrombinase. Kompleks ini mengubah proenzim protrombin menjadi enzim trombin. Trombin mengubah fibrinogen membentuk fibrin monomer yang akan segera berpolimerasi menjadi bentuk bekuan fibrin (Kurniawan & Arif, 2013).
Jalur Bersama
Jalur bersama dimulai dengan aktivasi faktor X melalui jalur intrinsik, ekstrinsik, maupun keduanya. Faktor Xa bersama faktor V, ion kalsium dan fosfolipid mengubah protrombin menjadi bentuk aktifnya, yaitu trombin. Fungsi utama trombin adalah menjadi katalis dari proses penghancuran protein fibrinogen yang larut dalam plasma menjadi fibrin monomer yang melarut juga. Fibrin monomer kemudian berpolimerisasi menjadi fibrin polimer yang akan menahan sel darah. Trombin juga mengaktifkan faktor XIII yang akan diubah menjadi faktor XIIIa dan memperantarai ikatan silang fibrin polimer membentuk fibrin yang stabil dan bersifat kurang larut. Trombin dapat mengkatalisis pembentukan kofaktor FVa dan FVIIIa, sehingga terjadi pembesaran koagulasi. Jalur bersama melibatkan FX, FV, dan FII (trombin), yang dipantau menggunakan PT dan aPTT (Kurniawan & Arif, 2013).
Obat-obat yang mempengaruhi Proses Koagulasi
| No |
Nama Obat |
Indikasi |
Efek & Dosis |
Kontraindikasi |
|
|
Antiplatelet |
|
mengurangi agregasi platelet, sehingga dapat menghambat pembentukan trombus pada sirkulasi arteri, dimana antikoagulan kurang dapat berperan (Eikelboom et al., 2012) |
|
|
|
Klopidogrel |
menurunkan kejadian aterosklerotik (infark miokardia, stroke, dan kematian vaskuler) pada pasien dengan riwayat aterosklerosis yang ditandai dengan serangan stroke yang baru terjadi, infark miokardia yang baru terjadi atau penyakit arteri perifer yang menetap. |
75 mg sekali sehari dengan atau tanpa makanan. Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien lanjut usia atau dengan kelainan fungsi ginjal. |
· hipersensitivitas, · perdarahan aktif seperti ulkus peptikum atau perdarahan intrakranial, · menyusui |
|
|
Tikagrelor |
Pasien dengan sindrom koroner akut (ACS) [angina tidak stabil, infark miokard tanpa elevasi ST (NSTEMI) atau Infark miokard dengan elevasi ST (STEMI)] termasuk pasien dengan intervensi koroner perkutan (PCI) atau bedah bypass jantung (CABG). |
Dosis awal 180 mg dilanjutkan dengan 2 x 90 mg perhari. Dosis awal asetosal (325 mg), dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan asetosal 75-100 mg per hari. Pasien ACS yang menerima dosis mula klopidogrel dapat diberikan tikagrelor. Pasien yang lupa meminum obat dapat lanjut ke dosis selanjutnya (tikagrelor 90 mg). |
|
|
|
Antikoagulan |
|
mencegah pembentukan tromboemboli atau mencegah pembesaran thrombus (Alquwaizani, et al., 2013). |
|
|
|
Heparin |
pengobatan trombosis vena-dalam dan embolisme paru, angina tidak stabil, profilaksis pada bedah umum, infark miokard. |
Trombosis vena-dalam dan embolisme paru: injeksi iv, loading dose 5000 unit (10.000 unit pada emboli paru berat) diikuti dengan infus berkesinambungan 15-25 unit/kg bb/jam atau secara injeksi subkutan 15.000 unit setiap 12 jam (pemantauan laboratorium penting sekali sebaiknya setiap hari).
Profilaksis pada bedah umum, lewat injeksi subkutan, 5000 unit 2 jam sebelum pembedahan, kemudian setiap 8-12 jam selama 7 hari atau sampai pasien pulang dari rumah sakit (pemantauan tidak diperlukan); selama kehamilan (dengan pemantauan), 5000-10.000 unit setiap 12 jam (penting:tidak termasuk pencegahan trombosis katup jantung prostetik pada kehamilan yang memerlukan penatalaksanaan khusus). (Gray et al., 2012). |
· hemofilia dan gangguan hemorhagik lain, · trombositopenia, · tukak lambung, · perdarahan serebral yang baru terjadi. · Hipertensi berat, · penyakit hati berat, · gagal ginjal, · sehabis cedera berat atau pembedahan (termasuk pada mata atau susunan saraf), · hipersensitivitas terhadap heparin. |
|
|
Vitamin K |
Perdarahan akibat defisiensi vitamin K |
Meningkatkan biosintesis Protrombin, F-VII, F-IX dan F-X di hati (Shearer et al., 2012). Dewasa Kasus berat: 5-10 mg SC atau IV lambat dalam 30 detik, dengan PCC atau FFP. Max dose: 40 mg dalam 24 jam. Vitamin K (sebagai fitomenadion) 1 mg dosis tunggal dapat diberikan secara intramuskular pada saat bayi lahir; hal ini mencegah perdarahan akibat defisiensi vitamin K pada bayi, untuk bayi prematur dapat diberikan 400 mcg/kg bb (maksimal 1 mg). Pada bayi tanpa resiko perdarahan 2 mg harus diberikan pada minggu pertama. Sedangkan dosis pertama diberikan saat bayi lahir. Untuk bayi yang menyusu, dosis ketiga 2 mg diberikan pada usia 1 bulan; namun tidak perlu diberikan jika bayi diberi susu formula karena susu formula mengandung vitamin K. |
Hipersensitivitas |
|
|
Hemostatik & Antifibrinolitik |
|
Mencegah perdarahan dengan menjaga agar fibrin tidak terurai |
|
|
1 |
Antihemofilik Faktor |
Hemofilia klasik (Hemofilia A) |
Operasi besar: Prabedah: 50 IU/kg bb, diulangi jika diperlukan setelah 6-12 jam, dan selama 10-14 hari sampai sembuh. Larutan pengencer 2,5 ml. |
Hipersensitivitas |
|
2 |
Asam traneksamat |
fibrinolisis lokal; menoragia. |
Inhibitor kompetitif aktivator plasminogen dan inhibitor plasmin. Oral: 15-25 mg/kg bb 2-3 kali sehari. Injeksi intravena lambat: 3 x 0,5 -1 g sehari. (Reed & Woolley, 2015) |
· gangguan ginjal berat; penyakit tromboembolik. |
|
|
Fibrinolitik |
|
Mengaktifkan plasminogen untuk membentuk plasmin, yang mendegradasi fibrin dan kemudian memecah trombus. |
|
|
1 |
Alteplase |
Terapi trombolitik pada infark miokard akut, embolisme paru dan stroke iskemik akut |
· Infark miokard, terapi awal dalam 6-12 jam: Injeksi iv 10 mg, diikuti infus iv 50 mg selama 60 menit. Kemudian 4 kali infus iv 10 mg selama 30 menit (total 100 mg selama 3 jam; maksimal 1,5 mg/kg bb pada pasien dengan BB <65 kg). · Emboli paru, injeksi iv 10 mg selama 1-2 menit, diikuti infus iv 90 mg selama 2 jam; maksimal 1,5 mg/kg bb pada pasien dengan BB <65 kg. · Stroke akut, (terapi harus dimulai dalam 3 jam), meliputi intravena 900 mcg/kg bb (maksimal 90 mg) selama 60 menit; (Jala et al., 2019). |
· Stroke akut, · kejang yang menyertai stroke, · stroke berat, · riwayat stroke pada pasien diabetes, · stroke 3 bulan sebelumnya, · hipoglikemi, · hiperglikemi. |
|
|
Streptokinase |
trombosis vena dalam, embolisme paru, tromboembolisme arterial akut, trombosis lintas arteriovena; infark miokard akut. |
trombosis vena dalam, emboli paru, tromboembolisme arterial akut, vena retina pusat: infus intravena, 250.000 unit selama 30 menit, kemudian 100.000 unit setiap jam selama sampai dengan 24-72 jam menurut kondisi
· Infark miokard, 1.500.000 unit selama 60 menit. |
|
KESIMPULAN
Hemostasis merupakan proses penghentian perdarahan secara spontan dari pembuluh darah yang mengalami kerusakan atau akibat putus atau robeknya pembuluh darah. Proses ini mencakup pembekuan darah (koagulasi) dan melibatkan pembuluh darah, agregasi trombosit serta protein plasma baik yang menyebabkan pembekuan maupun yang melarutkan bekuan. Proses koagulasi atau pembekuan darah terbentuk dari sistem aktif berbentuk kaskade atau berupa tahapan – tahapan yang berkesinambungan. Kaskade koagulasi terdiri dari tiga jalur, yaitu jalur intrinsic, ekstrinsik dan jalur bersama. Kaskade dimulai dengan terjadinya cedera pada endotel pembuluh darah. Tujuan utama dari kaskade ini adalah menghentikan perdarahan dengan membentuk benang – benang fibrin yang stabil. Terdapat beberapa jenis obat yang dapat memengaruhi proses ini, yaitu antiplatelet, antikoagulan, antifibrinolitik dan fibrinolitik. (ed.goens-GN)
